Aminoglutéthimide

Ce dérivé aminé du glutéthimide (médicament hypnotique) a été synthétisé au début des années 1960 pour obtenir un somnifère également doté de propriétés antiépileptiques. après les premiers essais cliniques, l'aminoglutéthimide fut retiré du marché en raison d'une toxicité inattendue, caractérisée par une insuffisance des glandes surrénales, par blocage de la production (sécrétion) du cortisol et des autres hormones surrénaliennes. il fut ensuite réintroduit à la fin des années 1970 pour arrêter la production d'hormones sexuelles chez des femmes ménopausées atteintes de cancer du sein à un stade avancé : son efficacité se montra comparable à celle de l'ablation chirurgicale des surrénales (surrénalectomie), qui fut abandonnée. l'aminoglutéthimide bloque la production d'hormones par les surrénales ou la thyroïde et l'aromatisation qui transforme les hormones mâles (androgènes) en hormones femelles (œstrogènes) par l'aromatase. il inhibe également la production d'œstrogènes par les tissus musculaire et graisseux, mais reste sans effet sur l'aromatase ovarienne ; c'est pourquoi il n'abaisse les œstrogènes que chez la femme, ménopausée ou castrée, dont les ovaires ne fonctionnent plus. l'aminoglutéthimide est essentiellement utilisé dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique, qui régresse dans environ 30% des cas pendant 10 à 12 mois en moyenne. comme la plupart des traitements hormonaux (castration, tamoxifène), i'aminoglutéthimide est plus efficace sur les lésions de la peau, des ganglions ou des os que sur les métastases viscérales. les tumeurs qui contiennent des récepteurs d'œstrogène ou de progestérone répondent plus favorablement (50% de rémission) que celles qui en sont dépourvues (moins de 10% de rémission). l'aminoglutéthimide a été aussi utilisé, avec moins d'effet, dans le cancer de la prostate, après échec de la castration. enfin, il semble utile pour traiter l'hypercorticisme (syndrome de cushing) qui accompagne les tumeurs du cortex des glandes surrénales. les fortes doses d'aminoglutéthimide (supérieures ou égales à 1 000 mg/24h) bloquent non seulement l'aromatase mais aussi la sécrétion du cortisol surrénalien, ce qui est potentiellement dangereux (syndrome addisonien). c'est pourquoi on leur associe une dose substitutive d'hydrocortisone (environ 40 mg/jour) qui ne semble pas nécessaire avec des doses plus faibles (500 mg/jour). les effets secondaires de l'aminoglutéthimide sont une éruption cutanée réversible précoce (deuxième semaine du traitement) chez 15 à 20% des malades, ainsi qu'une somnolence qui s'atténue avec le temps. de rares cas d'hépatite médicamenteuse ou de toxicité sanguine (diminution de globules blancs et des plaquettes) réversibles ont été décrits. comme le glutéthimide et les médicaments barbituriques, l'aminoglutéthimide stimule le métabolisme hépatique (effet inducteur enzymatique), ce qui diminue l'efficacité d'autres traitements comme la dexaméthasone ou des anticoagulants coumariniques. de rares cas d'hypothyroïdie ont été observés chez des personnes âgées. l'aminoglutéthimide est le prototype des inhibiteurs d'aromatase non stéroïdiens (inhibiteurs de type ii, par opposition aux inhibiteurs de type i, analogues de l'androstène-dione), qui agissent en bloquant de manière non sélective les cytochromes p450, associés au fonctionnement de l'aromatase ainsi qu'à celui de nombreux autres systèmes enzymatiques. ceci explique son manque de spécificité, et ses multiples effets secondaires non désirés. de nouveaux composés, plus puissants et plus sélectifs vis-à-vis du cytochrome p450 associé à l'aromatase, sont actuellement disponibles. en raison de leur efficacité thérapeutique démontrée, ainsi que de leur excellente tolérance clinique, deux d'entre-eux, l'anastrozole et le létrozole, remplacent actuellement l'aminoglutéthimide dans sa principale indication thérapeutique qui est le traitement palliatif du cancer du sein métastatique chez la femme ménopausée, après échec du tamoxifène (antiœstrogène). des essais sont en cours, comparant l'anastrozole et le létrozole au tamoxifène, en première ligne métastatique, et en situation adjuvante. des recherches se poursuivent également afin de découvrir des inhibiteurs capables de bloquer l'aromatase ovarienne.

Robert Paridaens., 16/5/2002
mise à jour le : 20/02/2003

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