FNCLCC - Le dictionnaire des cancers de A à Z

Importante classe de médicaments anticancéreux découverts après l’observation d’une diminution des globules blancs (leucopénie) chez des militaires exposés pendant la deuxième guerre mondiale aux gaz moutardes.
Les agents alkylants sont capables de fixer un groupe alkyl (R‑CH2) sur des acides nucléiques (ADN) ou des protéines. On classe avec eux des médicaments capables de se fixer de façon irréversible à l’ADN, comme les sels de platine. Les alkylants forment des adduits sur les atomes d’azote et d’oxygène des bases d’ADN. Bifonctionnels, ils se fixent sur deux sites proches pour créer des ponts dans les chaînes de l’ADN et créent des lésions complexes, ce qui entraîne arrêt du cycle cellulaire, apoptose et inhibition de la croissance tumorale.
L’activité cytotoxique des agents alkylants, dits encore radio-mimétiques, ne dépend pas du cycle cellulaire. Les cellules tumorales peuvent devenir résistantes (voir Chimiorésistance) aux alkylants, soit par activation des enzymes qui assurent leur détoxification à l’intérieur des cellules (glutathion-tranférases), soit par accélération des réparations de l’ADN, après les lésions provoquées par ces médicaments (méthyl-tranférases).
Ces agents sont souvent instables dans les milieux biologiques. Leur diffusion dans l’organisme est rapide et importante (système nerveux central) et leur demi‑vie plasmatique courte. Ils pénètrent dans la cellule de façon passive ou grâce à un transporteur. Les alkylants sont transformés par les enzymes du foie, ce qui est indispensable à l’activité de quelques-uns d’entre eux. Ils sont principalement éliminés dans les urines, où certains de leurs dérivés (acroléïne) sont responsables de cystite (inflammation de la vessie, parfois hémorragique) qui est évitée par le mesna.
Depuis les premiers alkylants, utilisés dès la fin des années 1940, de nombreux médicaments ont été isolés dont récemment le témozolomide (Tableau).

Classe	Médicaments
Moutardes à l’azote	Chlorambucil Chlorméthine Estramustine Melphalan
Autres alkylants	Cyclophosphamide Ifosfamide Mitomycine C Pipobroman Thiotépa
Méthane sulfonate	Busulfan
Nitrosourées	Carmustine Fotémustine Lomustine Streptozotocine
Autres donneurs de méthyl	Dacarbazine Procarbazine Témozolomide
Sels de platine	Carboplatine Cisplatine Oxaliplatine

La principale toxicité est sanguine. Les alkylants entraînent rapidement une diminution des globules sanguins, surtout des granulocytes et des plaquettes. S’ils sont administrés longtemps, certains agents favorisent l’apparition, 5 à 10 ans plus tard, d’une leucémie. D’autres manifestations toxiques sont précoces : digestives (nausées, vomissements), cutanées (alopécie), gonadiques (azoospermie responsable d’une stérilité parfois définitive, troubles des règles). Une adaptation individuelle de dose et donc une moindre toxicité sont possibles pour certains médicaments grâce à un contrôle pharmacocinétique.

Les alkylants ont de larges indications en chimiothérapie, en raison de leur faible spécificité, cancers lymphoïdes, adénocarcinomes, sarcomes. Ils sont principalement administrés par voie orale ou intra veineuse, seuls ou plus souvent en association.

Leur activité antitumorale étant plus élevée quand les doses sont plus élevées, les alkylants sont utilisés pour des chimiothérapies intensives suivies de transfusions de cellules souches sanguines périphériques ou médullaires, dans le traitement de certains cancers. À ces fortes doses apparaît une toxicité cardiaque, hépatique et pulmonaire.
La manipulation des agents alkylants (cyclophosphamide, ifosfamide) expose le personnel de pharmacie et les infirmières à une contamination accidentelle qui est évitée dans les unités centralisées de reconstitution de médicaments.

Classe

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